Aún fue mayor la relación que tuvo Cristóbal Colón con el sobrino del papa Pío II, cardenal Todeschini Piccolomini futuro papa Pío III. El cardenal Todeschini Piccolomini dejó a Colón su Ptolomeo, hoy en la Real Academia de la Historia de Madrid, donde el descubridor hizo diversas anotaciones de puño y letra estampando, también, su firma. En honor a su tío, Pío II, el cardenal Todeschini Piccolomini hizo decorar la capilla privada de la familia, en la catedral de Siena, con pinturas que recrearan los acontecimientos más importantes de su vida. El trabajo fue encargado a Il Pinturicchio en los años del descubrimiento. En el lugar se pretendía alojar los preciosos manuscritos que el papa Pío II había atesorado durante su vida.